Antecedentes
La neurofibromatosis (NF) es un trastorno multisistémico genéticos comúnmente asociados con neurológica cutánea, manifestaciones y ortopédicos. La neurofibromatosis tipo 1 es la más común de las condiciones a que se refiere como hamartoses.
La neurofibromatosis tipo 1 se diferencia de la neurofibromatosis central, también conocida como neurofibromatosis tipo 2 (NF2), los pacientes con este último trastorno muestran una relativa escasez de hallazgos cutáneos, pero tienen alta incidencia de los meningiomas y neuromas acústicos, que suelen ser bilaterales. Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 tienen un mejor pronóstico, con menos tumores del SNC, que los pacientes con neurofibromatosis tipo 2, aunque las tasas de morbilidad y mortalidad en la neurofibromatosis tipo 1 no son despreciables. Entre las complicaciones más graves asociadas a la neurofibromatosis tipo 1 son la pérdida visual secundaria a los gliomas del nervio óptico, los tumores de la médula espinal, la escoliosis, y anormalidades de los huesos largos que a veces requieren amputación.
A pesar de la neurofibromatosis tipo 1 es clínicamente evidente en casi todos los pacientes con la enfermedad, las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1 varían ampliamente de persona a persona, incluso dentro de la misma familia. Esta variación se opone a predicciones precisas para cualquier persona afectada por la gravedad de la o la posibilidad de complicaciones graves.
Fisiopatología
Las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1 son causados por una mutación en, o la supresión de la NF1 gen. El producto del gen, neurofibromina, actúa como un supresor tumoral. Disminución en la producción de esta proteína provoca diversas características clínicas.
Frecuencia
Internacional
La incidencia estimada de la neurofibromatosis tipo 1 es de 1 caso en 3000 personas, aunque la frecuencia real puede ser ligeramente superior. Esta disparidad puede deberse a la identificación incompleta de las personas afectadas de forma ligera. Aproximadamente la mitad de las personas afectadas representan los primeros casos en sus familias como resultado de un nuevo evento genético o mutación.
Mortalidad / Morbilidad
Riesgos de por vida para el aumento de tumores benignos y malignos de las personas afectadas con neurofibromatosis tipo 1. neurofibromas cutáneos o subcutáneos, los gliomas del nervio óptico, tumores de la médula en forma de pesa de gimnasia-cable, y los tumores cerebrales se encuentran entre los tumores bien conocidos relacionados con los nervios.
La adolescencia de los niños y las niñas pueden precipitar el desarrollo de los neurofibromas cutáneos y subcutáneos. Aumento en el tamaño de los neurofibromas existentes y la aparición de nuevas lesiones es una observación frecuente en mujeres con neurofibromatosis tipo 1 durante el embarazo . 1
neurofibromas plexiformes, generalmente más grandes, más difuso y localmente invasivo se observan en más del 25% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1, 2 y puede presentar un enigma médico o quirúrgico. La sabiduría de la espera vigilante frente a la intervención a menudo se debate, con el reconocimiento de que la resección completa de un neurofibroma plexiforme sin déficit residual funcional es rara vez posible. Por otro lado, reducción de volumen o la resección parcial de los neurofibromas plexiformes pueden llevarse a cabo con fines cosméticos o si progresiva consecuencias funcionales se prevén.
los nervios periféricos malignos tumores de la vaina (MPNSTs) o neurosarcomas no son poco comunes en los adolescentes y adultos con neurofibromatosis tipo 1. Algunos estudios sugieren un riesgo de por vida para el desarrollo de un MPNST que alrededor del 10%. MPNSTs en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 tienen un pronóstico más pobre que las observadas en pacientes sin NF1, el volumen del tumor parece ser un factor pronóstico independiente también. 3
Los gliomas en pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo 1 suelen ser de menor calidad y tienen un pronóstico más favorable que en pacientes sin neurofibromatosis tipo 1, los astrocitomas pilocíticos y astrocitomas de bajo grado (subtipo intermedio) son bastante comunes. Sin embargo, infiltrándose en los astrocitomas difusamente también se observan en un subgrupo de pacientes y deben ser manejados de acuerdo. 4
La leucemia, especialmente leucemia mieloide crónica , y mielodisplasia en la infancia son raros, pero también se asocian con neurofibromatosis tipo 1.
Los problemas de aprendizaje, con o sin hiperactividad por déficit de atención (TDAH) , ocurren en aproximadamente el 40% de los individuos afectados con neurofibromatosis tipo 1. Un estudio más formal de los niños con neurofibromatosis tipo 1 de entre 7-17 años reportaron algunos problemas de aprendizaje aislado, con un máximo de tres cuartas partes de los sujetos que trabajan a más de una desviación estándar por debajo de sus compañeros de grado de concordancia en al menos 1 de 4 dominios académicos (es decir, ortografía, matemáticas, lectura y comprensión de lectura). 5 niños con TDAH están en mayor riesgo de tener dificultades en el funcionamiento social. espaciales del motor déficit-Visual se observan en muchos niños con neurofibromatosis tipo 1. Un porcentaje mucho más pequeño de los individuos afectados experiencia cognitiva dificultades más significativas, tales como retraso mental moderado o leve.
La escoliosis suele ser leve, aunque un subconjunto de los niños menores de 10 años desarrollan una forma más rápida progresión de la escoliosis que requiere una intervención agresiva.
Las convulsiones ocurren en un 4-7% de las personas con neurofibromatosis tipo 1 y, en algunos casos, pueden estar asociados con lesiones intracraneales.
anormalidades óseas clínicamente no puede aparecer. pruebas radiográficas de la fibrosis medular, ectasias dural vertebral, o adelgazamiento cortical a menudo es cierto que se encuentran. displasia esfenoidal del hueso y haciendo una reverencia de huesos largos (pseudoartrosis) también son comunes. En el pasado la pseudoartrosis congénita de tibia llevó a la amputación por debajo de la rodilla, sin embargo, los recientes avances en la gestión de los procedimientos ortopédicos con preservación del miembro han disminuido la necesidad de este abordaje quirúrgico más drásticas.
La osteoporosis con una disminución estadísticamente significativa en la densidad mineral ósea se puede identificar en las personas con neurofibromatosis tipo 1 e incluso puede ser visto en la infancia. 6 Considerando que numerosas vías metabólicas que afectan el metabolismo óseo han sido implicados en la patogenia de las anomalías óseas en las personas con neurofibromatosis, los estudios en niños y adolescentes con neurofibromatosis tipo 1 han proporcionado evidencia de las tasas de aumento de la resorción ósea como causa de la osteopenia. siete pruebas emergentes también sugiere que la deficiencia de vitamina D, combinada con la tasa más alta de lo normal de recambio óseo, contribuye a la disminución de mineral ósea densidad en pacientes con neurofibromatosis tipo 1. 8 suplementación de vitamina D sensato puede resultar beneficiosa para los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 que tienen deficiencia de vitamina D o evidencia de osteopenia.
La hipertensión arterial en la neurofibromatosis tipo 1 puede ocurrir a cualquier edad. Aunque muchos pacientes adultos tienen la típica forma esencial de la hipertensión, cualquier persona con neurofibromatosis tipo 1 y la presión arterial alta debe ser cuidadosamente evaluado por 2 otras causas de hipertensión arterial (es decir, los feocromocitomas y estenosis de la arteria renal secundaria a displasia fibromuscular). Los niños con NF1 tienen hipertensión que requieren una evaluación cuidadosa de estos dos problemas.
Feocromocitomas no son raros y pueden causar graves, oscilando la hipertensión.
La estenosis de la arteria renal secundaria a displasia fibromuscular también puede causar hipertensión y no puede responder bien al tratamiento farmacológico estándar.
Otras lesiones vasculares, tales como ectasias, estenosis, aneurismas, y la enfermedad de moyamoya, ocurren con más frecuencia en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y puede presentarse con síntomas del SNC. Un estudio sugirió que al menos el 6% de los niños con neurofibromatosis tipo 1 tienen arteriopatía cerebral y que las personas con concomitantes gliomas del nervio óptico pueden estar en mayor riesgo aún. 9
La baja estatura es común. Las personas afectadas a menudo son más cortos que los hermanos no afectados.
Macrocefalia es común y no debe causar alarma indebida cuando se ve en los bebés o niños pequeños a menos que las mediciones seriadas circunferencia de la cabeza por aumento de las tasas de crecimiento más rápido de lo normal.
Las malformaciones de Chiari I también puede ser visto con mayor frecuencia en individuos con neurofibromatosis tipo 1.
Anisometropía, Aniso-astigmatismo y ambliopía son significativamente más comunes en niños con neurofibromatosis tipo 1, los préstamos de apoyo para la detección de los errores de refracción antes de la edad de 3 años. 10
La pubertad suele producirse a una edad normal, pero la pubertad precoz con una aceleración del crecimiento puede ocurrir en unos pocos individuos. Cuando la pubertad precoz está presente, evaluar al paciente para una lesión quiasmática alterar el eje hipotálamo-hipofisario.
Un subconjunto de pacientes con neurofibromatosis tipo 1 también se observó que las características clínicas de este síndrome , que incluyen una combinación de algunas características físicas típicas (lana coherencia de pelo, ptosis, downslanting párpado, hipertelorismo, implantación baja posteriormente girar las orejas, un corto y ancho cuello, deformidad, estatura baja, criptorquidia ), así como típicos defectos cardíacos (estenosis pulmonar, comunicación interauricular , la miocardiopatía hipertrófica ). Esto a veces se hace referencia en la literatura como el fenotipo Watson y se asocia más con diabetes tipo 1 mutaciones genéticas neurofibromatosis.
Los niños con neurofibromatosis tipo 1 y el dolor abdominal severo y recurrente, con un resultados de la evaluación normal de las indicaciones geográficas pueden, de hecho, tienen migrañas abdominales. Si la migraña abdominal se sospecha por los síntomas y sin etiología identificable, estos pacientes pueden responder a la terapia de la migraña tradicionales.
Carrera
Todas las razas y orígenes étnicos son afectados por igual, aunque la evidencia reciente indica que los afroamericanos tienen menos riesgo de glioma del nervio óptico que los blancos, incluyendo a los hispanos.
Sexo
Mientras que los hombres y mujeres son igualmente afectados por esta condición autosómica dominante, la escoliosis puede ser especialmente grave en las niñas.
Edad
El cambio genético que causa la neurofibromatosis tipo 1 está presente en la concepción. Las manifestaciones clínicas pueden aparecer durante muchos años. El diagnóstico de hijos de padres afectados con neurofibromatosis tipo 1 a menudo se hace antes porque los criterios clínicos para el diagnóstico son más fáciles de cumplir, y el clínico puede ser más en sintonía con la neurofibromatosis tipo 1 como un posible diagnóstico. personas en situación de riesgo que llegan a la edad de 10 años sin cumplir los criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo 1 son probablemente afectados.
Clínica
Historia
El diagnóstico clínico requiere la presencia de al menos 2 de los 7 criterios para confirmar la presencia de neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Varias de estas manifestaciones no aparecen hasta la infancia tardía o la adolescencia, a menudo se demora la confirmación del diagnóstico a pesar de la sospecha de neurofibromatosis tipo 1.
Los criterios clínicos para el diagnóstico son los siguientes:
Al menos 6 au manchas café con leche o máculas hiperpigmentadas menos de 5 mm de ancho en los niños menores de 10 años (15 mm en adultos)
Pecas axilares o inguinales
Dos o más neurofibromas típicos o un neurofibroma plexiforme
Glioma del nervio óptico
Dos o más hamartomas del iris (también conocidos como nódulos de Lisch), a menudo identificado sólo mediante el examen con lámpara de hendidura por un oftalmólogo
Displasia esfenoidal o anomalías típicas de huesos largos (por ejemplo, pseudoartrosis)
Pariente de primer grado con neurofibromatosis tipo 1
Física
Las manifestaciones cutáneas
Manchas café con leche son los primeros resultados clínicos en niños con neurofibromatosis tipo 1. Los puntos pueden estar presentes al nacer o puede aparecer con el tiempo. Con frecuencia, aumento de tamaño y número durante la infancia.
Pecas axilares o inguinales son raros en el nacimiento pero aparecen durante la infancia y la adolescencia.
La urticaria pigmentosa resultante de una colección de los mastocitos en la dermis se puede ver en un pequeño subgrupo de lactantes y niños de corta edad con neurofibromatosis tipo 1. Estas lesiones generalmente se resuelven espontáneamente.
Los neurofibromas
neurofibromas subcutáneos o cutánea rara vez ocurren en niños pequeños, pero con el tiempo aparecen en los niños mayores, adolescentes y adultos. lesiones profundas pueden ser detectados sólo mediante la palpación, mientras que las lesiones cutáneas inicialmente puede aparecer como pequeñas pápulas en el tronco, extremidades, cuero cabelludo o la cara. La pubertad y el embarazo puede estar asociado con un mayor número de neurofibromas y un crecimiento más rápido de las lesiones preexistentes.
Los neurofibromas plexiformes son crecimientos más difusa que puede ser localmente invasivo y bastante profunda. Ellos pueden estar asociados con la erosión ósea y el dolor. neurofibromas plexiformes también puede ir acompañada de suprayacente hiperpigmentación o hipertricosis.
Los neurofibromas rara vez crecen rápidamente, tal crecimiento puede sugerir la transformación maligna.
Examen oftalmológico
Los tumores del nervio óptico se produce principalmente en niños menores de 5 años y no puede ser clínicamente evidente. El síntoma más frecuente es la pérdida de la visión asimétrica noncorrectable. del nervio óptico Los gliomas de vez en cuando se vuelven sintomáticos en niños mayores e incluso adultos, los gliomas del nervio óptico también puede sufrir una regresión espontánea.
defectos sutiles periférica de campo, las dificultades de discriminación de color, palidez del nervio óptico, o protuberancia del globo ocular puede ocurrir en asociación con un glioma óptico, en ausencia de déficit de agudeza visual.
Los nódulos de Lisch no puede ser fácilmente visibles, salvo por la lámpara de hendidura, aunque en ocasiones se puede ver con un oftalmoscopio, especialmente en individuos con iris de color claro.
Mayormente anomalías coroides y la retina Sacacorchos cambios vasculares se describen en ocasiones en pacientes con neurofibromatosis tipo 1.
Ortopédicos examen
displasia esfenoidal suele ser asintomática, pero en ocasiones puede estar asociada con hernia a través del defecto óseo. Los pacientes con neurofibroma plexiforme de la región de los párpados o temporal a menudo tienen displasia esfenoidal ipsilateral.
pseudoartrosis congénita puede ser evidente en el nacimiento. El arqueamiento de la tibia es la presentación más típica. Adelgazamiento y la angulación de los huesos largos con la prominencia de la tibia anterior y deformidad progresiva puede ocurrir a lo largo de la primera infancia. Cediendo del antebrazo es menos común.
asimetría torácica jaula con la quema o la prominencia de las costillas inferiores se ve en algunos niños con neurofibromatosis tipo 1, pero rara vez se requiere una intervención quirúrgica.
La escoliosis, con o sin cifosis, pueden no manifestarse en la infancia o la adolescencia. En un niño menor de 10 años, la escoliosis se asocia con un peor pronóstico y es probable que el progreso rápido. La escoliosis detectada en la adolescencia deben ser seguidos clínicamente, pero es menos probable que requieran la intervención ortopédica.
Otras evaluaciones
Revise la presión arterial en cada visita clínica debido a preocupaciones por otras causas de la hipertensión en pacientes con neurofibromatosis tipo 1.
Medida de la circunferencia de la cabeza a través de los 3 primeros años de vida, como sucede con cualquier paciente pediátrico. Macrocefalia relativa no debe causar alarma a menos que las mediciones seriadas sugieren un rápido crecimiento (es decir, las tasas de crecimiento cada vez mayor a través de dos o más líneas percentil).
Causas
La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad autosómica dominante causada por la disminución en la producción de la proteína neurofibromina, que tiene una función supresora de tumores putativo. Sólo un borrado o mutado NF1 gen es necesario para afectar a las personas.
La NF1 gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 17. Más de 250 mutaciones que conducen al truncamiento de proteínas se han identificado en los individuos afectados. Un fenotipo más grave se produce en un subgrupo de pacientes con deleción del gen completo.
El papel exacto de neurofibromina aún no está totalmente aclarada, pero la deficiencia neurofibromina causas múltiples efectos clínicos, lo que sugiere este gen diversas funciones en una variedad de tejidos.
La neurofibromatosis tipo 1 fenotipo es muy penetrante (es decir, casi todos los individuos con NF1 mutación genética tienen alguna manifestación clínica de la neurofibromatosis), pero tiene gran expresividad variable (es decir, diferentes grados de severidad de las manifestaciones clínicas, incluso dentro de las familias).
Las mutaciones en otro gen, SPRED1 , se han identificado en un subgrupo de pacientes se describe que "la neurofibromatosis suave." 11 personas con SPRED1 mutaciones puede estar mal diagnosticados con neurofibromatosis tipo 1 sobre la base de la presencia de múltiples manchas café con leche y axilares y / o pecas inguinales. Sin embargo, estos pacientes no desarrollan neurofibromas o nódulos de Lisch, que se ven en la mayoría de los adultos con neurofibromatosis tipo 1 verdad
TOMADO DE http://emedicine.medscape.com/article/950151-overview
